Question

【題目】閱讀題

真正的癌基因竟然不在染色體上

早在上世紀(jì)，科學(xué)家在觀察癌癥患者的癌細(xì)胞分裂過程時發(fā)現(xiàn)，在常見的染色體外出現(xiàn)一些細(xì)小的被染色的顆粒，就是ecDNA，即染色體外DNA。

從大小上來看，ecDNA小到幾百堿基對，大到百萬級堿基對甚至更大都有，而染色體DNA往往是幾千萬到幾億堿基對的規(guī)模。從形狀上來看，ecDNA有的是線性，有的是環(huán)狀，我們的重點(diǎn)是那些形成了環(huán)狀結(jié)構(gòu)的ecDNA。

正常的染色體是由DNA和組蛋白包被組成，隨著細(xì)胞的狀態(tài)呈現(xiàn)出不同的壓縮模式。而環(huán)狀的ecDNA不容易降解，且沒有著絲粒。雖然癌基因本身存在于染色體上，但是在發(fā)揮作用時，那些從染色體脫落下來的ecDNA上包含的基本上是癌基因，這些才是真正對癌癥有意義的、高度活躍的癌基因。Mischel的研究團(tuán)隊對來自117位病人的腫瘤細(xì)胞系，8個非癌性人類細(xì)胞樣本和10個永生非癌細(xì)胞系共2572個細(xì)胞進(jìn)行研究，通過成像軟件來檢測細(xì)胞分裂過程中的ecDNA。發(fā)現(xiàn)幾乎40%的癌癥類型和近90%的腦部腫瘤異種移植模型均含有ecDNA，而在正常細(xì)胞中幾乎從未檢測到。

染色體是平均分配的。ecDNA沒有著絲粒，所以它們往往是隨機(jī)分配到復(fù)制后的細(xì)胞。而這一分配的差異也決定了ecDNA在細(xì)胞中發(fā)揮作用的方式和傳統(tǒng)的染色體DNA有很大區(qū)別。研究者發(fā)現(xiàn)，ecDNA的染色質(zhì)是十分活躍的，可以更加容易的被激活發(fā)生轉(zhuǎn)錄。

此外，ecDNA的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以讓兩個本來很遠(yuǎn)的DNA片段連接在一起，從而實(shí)現(xiàn)了超遠(yuǎn)距離的相互作用，如下圖所示。當(dāng)癌基因與鄰近的增強(qiáng)子（起增加基因表達(dá)的作用）相互聯(lián)系，就會促進(jìn)癌癥的發(fā)展。

ecDNA極大的增強(qiáng)癌細(xì)胞中基因的表達(dá)，讓癌癥惡化程度增強(qiáng)。前期也有研究證實(shí)使用相關(guān)的抑制劑可以消除ecDNA。但是ecDNA也有一系列逃脫辦法。一旦藥物撤離后，ecDNA就會死灰復(fù)燃。這也是癌癥難以治愈的可能因素之一。

（1）ecDNA主要存在于___________中，它的遺傳___________（“符合”或“不符合”）孟德爾遺傳規(guī)律。

（2）要觀察ecDNA的形態(tài)，最好選擇細(xì)胞分裂________期的細(xì)胞。在細(xì)胞分裂過程中，ecDNA和染色體DNA在子細(xì)胞中分配方式的區(qū)別是____________。

（3）ecDNA上癌基因大量表達(dá)的原因是__________________。

（4）簡述ecDNA上的癌基因比染色體上的癌基因更能發(fā)揮作用的原因。_________（至少答出3點(diǎn)）

（5）結(jié)合本文信息，提出治療癌癥的思路。_________

Answer 1

【答案】細(xì)胞核 不符合 中 染色體是平均分配到子細(xì)胞的；ecDNA沒有著絲粒，隨機(jī)分配到復(fù)制后的細(xì)胞 染色質(zhì)活躍，容易激活轉(zhuǎn)錄；環(huán)狀結(jié)構(gòu)改變了增強(qiáng)子與癌基因的位置，加強(qiáng)了表達(dá) 環(huán)狀的ecDNA在癌細(xì)胞中存活時間更長；ecDNA上包含的基本上是癌基因；ecDNA改變了某些DNA片段的相對位置；ecDNA使同一腫瘤內(nèi)的細(xì)胞之間存在差異；ecDNA有一定的逃避機(jī)制 降解ecDNA；抑制ecDNA上基因的表達(dá)；抑制染色體上片段脫落；抑制ecDNA復(fù)制

【解析】

1、真核生物細(xì)胞內(nèi)的DNA主要分布在細(xì)胞核中，有絲分裂間期DNA進(jìn)行復(fù)制，通過分裂平均分配到兩個子細(xì)胞中，使子細(xì)胞中DNA和親代細(xì)胞相同。

2、有絲分裂中期染色體形態(tài)比較固定，數(shù)目清晰容易觀察。

（1）由題干信息可知ecDNA與染色體共同分布在細(xì)胞核內(nèi)。ecDNA沒有著絲粒，所以它們往往是隨機(jī)分配到復(fù)制后的細(xì)胞，故其不符合孟德爾遺傳規(guī)律。

（2）有絲分裂中期染色體的著絲點(diǎn)整齊的排列在赤道板上，要觀察ecDNA（染色體外DNA）的形態(tài)，最好選擇細(xì)胞分裂中期的細(xì)胞，可減少染色體的影響。細(xì)胞分裂過程中染色體是平均分配到子細(xì)胞的，由題中信息可知，ecDNA沒有著絲粒，隨機(jī)分配到復(fù)制后的細(xì)胞，而這一分配的差異也決定了ecDNA在細(xì)胞中發(fā)揮作用的方式和傳統(tǒng)的染色體DNA有很大區(qū)別。

（3）由題干可知，ecDNA的染色質(zhì)是十分活躍的，可以更加容易的被激活發(fā)生轉(zhuǎn)錄；ecDNA的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以讓癌基因與鄰近的增強(qiáng)子相互聯(lián)系，促進(jìn)癌癥的表達(dá)。

（4）由于環(huán)狀的ecDNA在癌細(xì)胞中存活時間更長；ecDNA上包含的基本上是癌基因；ecDNA改變了某些DNA片段的相對位置；ecDNA使同一腫瘤內(nèi)的細(xì)胞之間存在差異；ecDNA有一定的逃避機(jī)制，因此ecDNA上的癌基因比染色體上的癌基因更能發(fā)揮作用。

（5）由于ecDNA上的癌基因比染色體上的癌基因更能發(fā)揮作用，可通過降解ecDNA、抑制ecDNA上基因的表達(dá)、抑制染色體上片段脫落、抑制ecDNA復(fù)制、研制長效抑制劑消除ecDNA等手段治療癌癥。